Laatste update: 26-11-2009
Meewerkende expert: P.J. Hoekstra
> Samenvatting
> Algemeen
> Antipsychotica
> Adrenerge middelen
> Overige middelen
> Literatuur
De eerste vraag waar het bij de behandeling van tics om gaat, is waarop een eventuele behandeling zich moet richten: op de tics zelf of op eventuele bijkomende problematiek, zoals aandachtsstoornissen ADHD of OCD. Veel kans op een goede reductie van de tics bestaat er met dopamine blokkerende antipsychotica.
Aanbevelingen
- Goede voorlichting over de ticstoornis is van groot belang, hiervoor moet altijd ruim tijd worden uitgetrokken. Om de tics zelf te behandelen bestaat een aantal gedragstherapeutische technieken. Deze vragen echter veel tijd en inzet van het kind en vereisen een goed getrainde gedragstherapeut.
- Risperidon, haloperidol en pimozide zijn middel van eerste keuze. Meestal worden deze middelen goed verdragen; belangrijkste bijwerkingen zijn sedatie en gewichtstoename, vooral bij gebruik van risperidon.
- Er is weinig nieuw bewijs sinds de review van Robertson et al (2000). Evidentie is vaak op basis van open studies of RCT met een kleine sample size. Er zij weinig directe vergelijkingen tussen farmacologische behandelingen en er is geen vergelijking tussen gedragstherapie en farmacotherapie (ESSTS working Group).
- De beste onderzoeken zijn uitgevoerd voor pimozide en haloperidol. Echter in Europa worden atypische antipsychotica (AP) meer gebruikt. Bij atypische AP oppassen voor metabole effecten en mogelijke QT verlenging (ESSTS working Group).
- Over het algemeen moet de dosering laag gestart worden en langzaam verhoogd op geleide van klinisch effect en bijwerkingen (SSTS working group).
- De behandeling van eventueel co-morbide aanwezige ADHD- en OCD-symptomen is niet anders dan bij kinderen zonder tics. Stimulantia kunnen ook bij kinderen met tics worden gebruikt. Combinaties van antipsychotica en serotonineheropnamers of stimulantia zijn goed mogelijk en soms zinvol.
- Bij aanwezige hyperactiviteit en aandachtsstoornissen kunnen de alfa adrenerge agonisten clonidine en guanfacine een rationele keuze zijn.
Flowchart farmacotherapie
Beknopte omschrijving van de problematiek
Tics komen frequent voor bij kinderen, maar zijn meestal voorbijgaand. Als meerdere motorische tics en minstens één vocale tic meer dan een jaar aanwezig zijn is er formeel sprake van de stoornis van Gilles de la Tourette (GTS). Tot voor kort werd GTS gezien als een ernstige, levenslang durende aandoening. In het merendeel van de gevallen zijn de tics bij GTS echter relatief mild en gaan ze met weinig hinder gepaard. Lang niet altijd is behandeling dus nodig. Tics kunnen echter soms zodanig krachtig en/of frequent zijn, dat ze in ernstige mate hinderlijk zijn en met dagelijkse activiteiten kunnen interfereren. Verder kan juist bij kinderen de aanwezigheid van tics ook ongunstig zijn in sociaal opzicht. In dergelijke gevallen moet een keuze voor behandeling worden gemaakt. Daarbij dient altijd rekening gehouden te worden met het voor tics kenmerkende wisselend beloop qua ernst over de tijd. Niet alleen zijn er sterke wisselingen binnen een dag, ook fluctueert de ernst van de tics in de loop van weken tot maanden, waarbij bovendien het type en het aantal aanwezige tics sterk variabel is over de tijd.
Een andere factor van belang bij de behandeling is de relatief gunstige natuurlijke prognose van GTS: uit longitudinaal onderzoek is duidelijk geworden dat vanaf de adolescentie of vroeg volwassen leeftijd in de regel een duidelijke reductie van de ernst van de tics optreedt. Zelfs is het zo dat de tics bij een deel van de kinderen met GTS op jong volwassen leeftijd vrijwel geheel zijn verbleekt. Dit gegeven rechtvaardigt een zekere terughoudendheid met betrekking tot het voorschrijven van medicatie. Dit neemt niet weg dat er patiënten zijn bij wie levenslang sprake is van soms ernstige tics en die zeker baat kunnen hebben bij behandeling.
Naast de GTS onderscheidt de DSM-IV-TR nog een aantal andere tic-stoornissen waaronder de chronische motorische tic-stoornis en de chronische vocale tic-stoornis. Voor de behandeling maakt het niet uit of er sprake is van GTS of een andere tic-stoornis; belangrijker is de mate van hinderlijkheid van de tics. Kinderen met tics vertonen daarnaast vaak co-morbide problematiek, zoals hyperactiviteit of dwangsymptomen. Er is een hoge individuele variabiliteit in symptomen, in tijdelijke fluctuaties van de tics en in comorbide condities. Dit is een bemoeilijking in het maken van richtlijnen of protocollen. (ESSTS working Group) Het is niet ongewoon dat bijkomende problemen meer hinder en beperkingen veroorzaken dan de tics zelf. In zulke gevallen zal de behandeling zich ook primair op deze co-morbiditeit richten. Op de behandeling hiervan wordt in dit hoofdstuk kort ingegaan. Voor meer informatie over het klinische beeld, prevalentie, co-morbiditeit, etiologie, beloop en behandeling, zie de inleiding van tics.
Plaatsbepaling psychofarmaca
Een belangrijke taak van de behandelaar is samen met ouders en kind vast te stellen wat de grootste hinder en belemmering oplevert, de tics zelf of de eventueel aanwezige co-morbiditeit. Dit bepaalt wat de belangrijkste focus van behandeling dient te zijn. De behandeling van bijkomende problemen bij kinderen met tics verschilt niet van die bij kinderen met deze problemen zonder tics. ADHD wordt bijvoorbeeld behandeld als zonder tics. Bij comorbiditeit ADHD dienen geen twee farmacotherapeutische behandelingen (1 voor tics en 1 voor ADHD) tegelijkertijd gestart te worden. Bij comorbide OCD zijn SSRI’s echter mogelijk minder effectief dan zonder tics. Een mogelijkheid is de additie van antipsychotica. (ESSTS working group)
De behandeling van de bijkomende problemen kan ook een gunstige invloed op de tics hebben. Veel kinderen en adolescenten hebben geen behandeling voor hun tics zelf nodig omdat deze niet belemmeren in het dagelijkse leven (ESSTS working group). Van belang bij de besluitvorming hierover (die altijd gezamenlijk met de ouders en het kind moet plaatsvinden) is zoals eerder vermeld het besef dat tics ook onbehandeld uiteindelijk vaak een gunstige prognose hebben. Bovendien bestaat er geen ideale tic-reducerende behandeling. Er moet altijd een afweging plaatsvinden tussen mogelijke baten van een behandeling, mogelijke bijwerkingen ervan en de hinder en beperkingen die met de tics gepaard gaan. Er moet niet naar worden gestreefd de tics volledig te doen verdwijnen, maar deze tot een niveau terug te brengen waarop ze niet meer hinderlijk zijn voor het kind. Heldere, duidelijke en herhaalde uitleg over de achtergrond van GTS is het belangrijkste element uit de behandeling van tics. Hiervoor dient ruim de tijd te worden genomen, en hierin moeten zowel ouders als het kind betrokken worden. Uitgelegd moet worden dat tics weliswaar vaak tijdelijk onderdrukt kunnen worden, maar toch volledig onvrijwillig optreden. Ook kan het zo zijn dat tics in de ene situatie, bijvoorbeeld op school (vrijwel) afwezig zijn terwijl ze thuis prominent zichtbaar zijn. Verder moet gewezen worden op de diverse wijzen waarop tic-symptomatologie zich kunnen uiten, in de vorm van meer of minder complexe tics, die over de tijd sterk kunnen wisselen in ernst, aantal en type tics. Die wisselingen hebben geen noodzakelijk verband met psychosociale factoren, maar zijn veeleer kenmerkend voor het natuurlijk beloop van GTS. Ook moet de behandelaar uitleg geven over mogelijke vormen van co-morbiditeit, met name de mogelijkheid van geassocieerd aanwezige dwanggedachten of dwanghandelingen. Deze laatste kunnen ook bestaan als psychische activiteit (bijvoorbeeld tellen of in stilte woorden herhalen). Belangrijk is verder stil te staan bij wat bekend is over de etiologie van GTS. In ieder geval moet duidelijk gemaakt worden dat GTS een neuropsychiatrische aandoening is en dat genetische factoren een belangrijke rol spelen.
Omdat tics zo sterk kunnen wisselen over de tijd kan het zinvol zijn de ernst hiervan gedurende een aantal maanden te vervolgen, alvorens met behandeling van de tics te starten. Er ontstaat dan een goed overzicht van de natuurlijke reikwijdte van de tics bij het kind, wat een betere evaluatie van een behandeling mogelijk maakt. Een bruikbaar instrument hiervoor is de Yale Global Tic Severity Scale. Met behulp van dit instrument bepaalt de clinicus in een semi-gestructureerd interview van zowel de motorische als de vocale tics de intensiteit, de frequentie, de belemmering en het aantal tics van de afgelopen week, wat resulteert in een totaalscore als maat voor de ernst van de tics van die week. Er bestaat ook een zelf-invul versie van de Yale Global Tic Severity Scale, te gebruiken door ouders of (oudere) kinderen. Voor meer informatie over deze instrumenten, zie diagnostiek bij tics.Veel patiënten hebben voldoende aan psychoeducatie en een verder expectatief beleid. Daar komt bij dat er tot op heden geen bewijs is dat medicamenteuze behandeling effect heeft op de langere termijn en op de prognose. Medicatie kan de symptomen onderdrukken maar geneest de aandoening niet. Het natuurlijk beloop is daarnaast vaak gunstig. De mate van (subjectief ervaren) hinder bepaalt of een behandeling wordt overwogen. Dit geldt bijvoorbeeld bij subjectief lijden (bv pijn), sociale problemen (bv pesten) en/of functionele beperkingen. (ESSTS working group)
Als besloten wordt tot behandeling van de tics kan gekozen worden uit gedragstherapie en medicatie. Beide behandelmethoden kennen voor- en nadelen. Gedragstherapeutische behandelprincipes maken gebruik van het gegeven dat tics zich niet helemaal aan de vrije wil onttrekken. Er bestaat geen onderzoek waarin de effectiviteit van gedragstherapie en medicatie onderling vergeleken wordt. De indruk vanuit de klinische praktijk is dat medicatie meestal effectiever is. Medicatie heeft ook vaak sneller en een meer voorspelbaar effect. Voor gedragstherapie is van belang dat het kind voor deze vorm van behandeling gemotiveerd is en dat bij een instelling de benodigde expertise hiervoor voorhanden is. Of bij de behandeling gekozen wordt voor medicatie dan wel gedragstherapie moet bij ieder individueel kind beoordeeld worden, afhankelijk van de motivatie van het kind, de meer of mindere noodzaak tot snel resultaat, de expertise van het behandelcentrum en de voorkeur van ouders en kind.
Effectiviteit
Bij gebruik van medicatie gaat de voorkeur uit naar een antipsychoticum. De effectiviteit ervan bij tics is voor een aantal middelen aangetoond in placebo gecontroleerd onderzoek. Het meest eenduidig geldt dit voor antipsychotica met een dopamine 2 receptor blokkerende werking. Voornamelijk de blokkade in de striatale D2 receptoren leidt tot reductie van tics. Echter hoe hoger de blokkade, hoe meer kans op hinderlijke bijwerkingen. (ESSTS working group). Haloperidol, pimozide en risperidon bleken alle effectiever dan placebo. Dit zijn dan ook middelen van eerste keus. De effectiviteit van alle drie de middelen is goed onderbouwd, en verschilt onderling niet veel. Van de klassieke antipsychotica zijn haloperidol en pimozide het meest onderzocht met wisselende onderzoeksresultaten. Ook zijn er aanwijzingen voor de werkzaamheid van olanzapine. Quetiapine is effectief bevonden in een open label studie. Van aripiprazol is effect gezien in de behandeling van tics, echter RCT‘s missen. Clozapine is niet effectief bevonden in case reports (ESSTS working group)
Pimozide heeft mogelijk een beter effect dan haloperidol. Over het algemeen verdient pimozide de voorkeur daar minder bijwerkingen gerapporteerd worden. Recent onderzoek suggereerde dat risperidon effectiever is dan pimozide, al kon eerder onderzoek dat niet aantonen. De effectiviteit van risperidon is bevestigd in twee dubbel blinde, placebo-gecontroleerde onderzoeken. Voor tiapride is een gerandomiseerd dubbel blind placebo-gecontroleerd cross-over onderzoek uitgevoerd met 17 kinderen waaruit bleek dat het een significante reductie van tics gaf. Sulpiride heeft effect bij comorbidite OCD en bij OCD zonder tics. (ESSTS working group)
Belangrijke informatie
Veiligheidsaspecten: Bij langdurig gebruik van antipsychotica kan tardieve dyskinesie ontstaan; de symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs nog ontstaan na staken van het gebruik. Het gebruik kan leiden tot verminderd reactie- en concentratievermogen. Vele dagelijkse bezigheden, waaronder deelname aan het verkeer (fietsen) kunnen daarvan hinder ondervinden. Bij pimozide en haloperidol is er kans op QT-intervalverlenging; ECG controles zijn aangewezen bij verdenking op QT-problemen (QT-syndroom, hypokaliëmie).
Bijwerkingen: Een belangrijk bezwaar van antipsychotica zijn de bijwerkingen ervan. Dit beperkt de toepasbaarheid van deze middelen bij GTS. Zowel gebruik van de klassieke antipsychotica haloperidol en pimozide als van het atypische psychoticum risperidon kan gepaard gaan met sufheid, leermoeilijkheden, angst en depressie. Bij pimozide en haloperidol bestaat bovendien kans op extrapiramidale bijwerkingen. Met name akathisie en akinesie zijn gerapporteerd. Ook kan acute dystonie optreden. Een voordeel van risperidon is dat hierbij minder kans is op extrapiramidale bijwerkingen. In de klinische praktijk worden deze echter ook bij haloperidol en pimozide niet veel gezien. Gewichtstoename is echter een belangrijke bijwerking die vooral bij risperidon optreedt. De belangrijkste bijwerkingen van sulpiride zijn sedatie, slaperigheid, depressie en van tiapride zijn duizeligheid, gewichtstoename en hyperprolactinemia. Voor informatie over algemene bijwerkingen bij antipsychotica, zie antipsychotica in het formularium.
Gebruiksgemak: Alle antipsychotica kunnen eenmaal daags worden gegeven. Pimozide is alleen in tabletvorm verkrijgbaar. Haloperidol bestaat ook als druppelvloeistof, risperidon ook als drank.
Toepasbaarheid: Zowel voor co-morbide ADHD als OCD geldt dat de medicamenteuze behandeling ervan niet verschillend is van die van deze stoornissen zonder dat er sprake is van tics. De aanwezigheid van tics is geen contra-indicatie voor het gebruik van methylfenidaat. Diverse onderzoeken hebben laten zien dat behandeling met methylfenidaat niet geassocieerd is met een toename van tics. Als zowel tics als ADHD-symptomen focus van de medicamenteuze behandeling zijn kunnen stimulantia en antipsychotica gecombineerd worden. Dit kan een positief effect hebben op het bijwerkingenprofiel: stimulantia kunnen met antipsychotica geassocieerde sedatie en gewichtstoename in gunstige zin beïnvloeden; omgekeerd kunnen antipsychotica eventuele door stimulantia veroorzaakte verminderde eetlust en inslaapproblemen verbeteren. Bij co-morbide dwanggedachten en/of -handelingen kunnen goede resultaten verwacht worden van serotonine heropnameremmers. Een combinatie met antipsychotica kan bij het tegelijk bestaan van dwang en tics werkzamer zijn op de dwangsymptomatologie dan serotonine heropnameremmers alleen. Er zijn geen studies over het effect van psychofarmaca bij co-morbide depressie en/of angst.
Tics treden zelden op voor het vierde levensjaar. Indien er een goede indicatie bestaat is er geen leeftijdsondergrens voor het voorschrijven van antipsychotica bij tics. Antipsychotica kunnen ook worden gebruikt bij kinderen met een verstandelijke handicap. Mogelijk zijn jonge kinderen en kinderen met een verstandelijke handicap wel gevoeliger voor bijwerkingen. Daarom is het raadzaam bij beide groepen met een lage dosering te starten.
Overige farmacotherapeutsiche overwegingen: Als richtlijn voor alle drie de middelen geldt dat zo laag mogelijk gedoseerd moet worden. Het beste is te beginnen met een lage aanvangsdosering, en dit op geleide van het effect langzaam op te hogen. De volgende doseringsaanbevelingen gelden zowel voor risperidon, pimozide als haloperidol. Voor doseringsadviezen zie risperidon, pimozide en haloperidol in het formularium. Bij teleurstellend effect dan wel bijwerkingenprofiel van één van de drie genoemde antipsychotica is het raadzaam over te gaan op één van de twee andere. Het is niet zinvol twee antipsychotica te combineren.
Het is essentieel dat periodiek de wenselijkheid van voortzetten van gebruik van tic-reducerende medicatie wordt geëvalueerd. Na verloop van tijd kunnen de tics dusdanig in ernst zijn afgenomen dat medicatie niet meer nodig is; het is als een kunstfout te beschouwen als een eenmaal ingestelde behandeling jaren wordt voortgezet zonder dat geprobeerd is de medicatie af te bouwen. Dit moet minimaal een keer per jaar aan de orde komen.
Niet-medicamenteuze aspecten: De evaluatie van iedere interventie behoort altijd in het licht gezien te worden van de natuurlijk optredende wisselingen in de ernst van de symptomen. Als tics op een bepaald moment ernstig zijn hoeft niet elke daaropvolgende verbetering een direct gevolg van de behandeling te zijn. Het duurt bovendien vaak enige weken voordat anti-tic medicatie zijn maximale effect heeft bewerkstelligd. Dit maakt het niet altijd eenvoudig de werkzaamheid van een behandelinterventie te beoordelen. Dit geldt voor zowel medicatie als gedragstherapie. Het is daarom raadzaam om de ernst van de tics bij elke controle op een gestandaardiseerde wijze vast te leggen. Het beste kan hiertoe gebruik gemaakt worden van de Yale Global Tic Severity Scale. Zoals eerder aangegeven kan dit instrument zowel door de clinicus als door het kind of de ouders thuis gebruikt worden.
Effectiviteit
De effectiviteit van de alfa adrenerge agonist clonidine is minder eenduidig dan bij antipsychotica. In een drietal placebo gecontroleerde onderzoeken bleek clonidine effectiever dan placebo, twee andere onderzoeken vonden echter geen verschillen in tic-reductie tussen clonidine en placebo. Een voordeel kan wel zijn dat clonidine een gunstig effect kan hebben op ADHD-symptomen. In vergelijking met antipsychotica is de werkzaamheid van clonidine bij tics minder voorspelbaar en minder groot. Ook duurt het vaak langer voordat het effect optreedt. Er is een plaats voor clonidine en atomoxetine in de behandeling van comorbide ADHD. Er treedt geen verergering van de tics op. (ESSTS working group)
Belangrijke informatie
Veiligheidsaspecten: Het gebruik van clonidine kan leiden tot verminderd reactie- en concentratievermogen. Vele dagelijkse bezigheden, waaronder deelname aan het verkeer (fietsen) kunnen daarvan hinder ondervinden. Het is aan te bevelen de medicatie niet abrupt af te breken, maar geleidelijk – binnen enkele dagen – te verminderen wegens de kans op stijging van de bloeddruk als rebound-effect. Tijdens behandeling moet regelmatig de bloeddruk en polsfrequentie worden gecontroleerd. Voor meer informatie, zie toxiciteit van clonidine in het formularium.
Bijwerkingen: De bijwerkingen zijn ten opzichte van antipsychotica milder; bewegingsstoornissen treden niet op. De belangrijkste bijwerking is een meestal voorbijgaande sufheid. Bloeddruk en pols moeten vooraf gemeten worden. Voorlichting over de kans op rebound hypertensie, tics en angst bij plotseling staken is nodig (ESSTS working group).
Gebruiksgemak: Clonidine is beschikbaar in dragee- of tabletvorm.
Toepasbaarheid : Clonidine heeft bij tic-stoornissen een beperkt indicatiegebied. Er kan mee gestart worden als naast tics sprake is van hyperactiviteit en impulsiviteit en/of inslaapstoornissen. Bij kinderen jonger dan zeven jaar vormt clonidine dan middel van eerste keus. Andere indicaties zijn onacceptabele bijwerkingen of ongunstig effect van antipsychotica, een met gebruik van stimulantia geassocieerde verergering van tics, andere onacceptabele bijwerkingen van stimulantia of ontbrekend effect van stimulantia op ADHD-symptomen van kinderen met tics.
Overige farmacotherapeutische overwegingen: De dosis van clonidine dient altijd geleidelijk in twee tot drie weken opgebouwd te worden. Zie voor het doseringsadvies, clonidine in het formularium.
Effectiviteit
Bij gebruik van antipsychotica dan wel clonidine treedt bij het merendeel van de kinderen een bevredigende tic-reductie op. Bij die kinderen bij wie dit niet lukt is er een aantal alternatieven voorhanden. Lage doseringen pergolide, een gemengde D1-D2-D3 dopamine receptor agonist bleken effectief in een placebo gecontroleerd onderzoek. Lokale injecties met botuline kunnen specifieke hinderlijke tics doen verminderen. Open label studies suggereerden daarnaast een mogelijke werking van de calciumkanaal blokkers verapamil en nifedipine en de benzodiazepine-agonist clonazepam. Levetiracetam bleek niet significant beter dan placebo in een RCT met cross-over design (n=22)(Smith-Hicks, 2007). De ticreductie van levetiracetam en topiramaat bleek wel in open studies. Van baclofen en nicotine pleisters zijn positieve resultaten beschreven. Hiernaast lijken de eerste resultaten van tetrabenazine veelbelovend met weinig gewichtstoename. (ESSTS working group)
Recent zijn de richtlijnen voor de diagnostiek en behandeling van het tourette syndroom verschenen zijn in ECAP. De richtlijnen zijn geschreven door de European Society for the study of Tourette's syndrome. klik hier voor de richtlijnen voor behandeling met medicijnen.
Refenties 2006-2009
Voor beschikbare evidence tabellen van de literatuur klik hier.
Du YS, Li HF, Vance A, Zhong YQ, Jiao FY, Wang HM, Wang MJ, Su LY, Yu DL, Ma SW, Wu JB. (2008). Randomized double-blind multicentre placebo-controlled clinical trial of the clonidine adhesive patch for the treatment of tic disorders. Aust N Z J Psychiatry; 42(9): 807-813
ESSTS working group on Pharmacological treatment in TS. European clinical guidelines for tic disorders – pharmacological treatment
Jensen PS, Buitelaar J, Pandina GJ, Binder C, Haas M. (2007). Management of psychiatric disorders in children and adolescents with atypical antipsychotics: A systematic review of published clinical trials. Eur Child Adolesc Psychiatry; 16: 104–120
Smith-Hicks CL, Bridges DD, Paynter NP, Singer HS. (2007). A double blind randomized placebo control trial of levetiracetam in Tourette syndrome. Mov Disord; 15; 22(12): 1764-1770
Referenties voor 2006
Bruggeman R, van der LC, Buitelaar JK, Gericke GS, Hawkridge SM, Temlett JA. (2001). Risperidone versus pimozide in Tourette´s disorder: a comparative double-blind parallel-group study. J Clin Psychiatry; 62: 50-56
Chappell PB, Riddle MA, Scahill L, Lynch KA, Schultz R, Arnsten A, Leckman JF, Cohen DJ. (1995). Guanfacine treatment of comorbid attention-deficit hyperactivity disorder and Tourette´s syndrome: preliminary clinical experience. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry; 34: 1140-1146
Como PG, Kurlan R. (1991). An open-label trial of fluoxetine for obsessive-compulsive disorder in Gilles de la Tourette´s syndrome. Neurology; 41: 872-874
Dion Y, Annable L, Sandor P, Chouinard G. (2002). Risperidone in the treatment of tourette syndrome: a double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Psychopharmacol; 22: 31-39
Gaffney GR, Perry PJ, Lund BC, Bever-Stille KA, Arndt S, Kuperman S. (2002). Risperidone versus clonidine in the treatment of children and adolescents with Tourette´s syndrome. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry; 41: 330-336
Gilbert DL, Batterson JR, Sethuraman G, Sallee FR. (2004). Tic reduction with risperidone versus pimozide in a randomized, double-blind, crossover trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry; 43: 206-214
Gilbert DL, Sethuraman G, Sine L, Peters S, Sallee FR. (2000). Tourette´s syndrome improvement with pergolide in a randomized, double-blind, crossover trial. Neurology; 54: 1310-1315
Goetz CG, Tanner CM, Wilson RS, Carroll VS, Como PG, Shannon KM. (1987). Clonidine and Gilles de la Tourette´s syndrome: double-blind study using objective rating methods. Ann Neurol; 21: 307-310
Kaim B. (1983). A case of Gilles de la Tourette´s syndrome treated with clonazepam. Brain Res Bull; 11: 213-214
Leckman JF, Riddle MA, Hardin MT, Ort SI, Swartz KL, Stevenson J, Cohen DJ. (1989). The Yale Global Tic Severity Scale: initial testing of a clinician-rated scale of tic severity. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry; 28: 566-573
Leckman JF, Hardin MT, Riddle MA, Stevenson J, Ort SI, Cohen DJ. (1991). Clonidine treatment of Gilles de la Tourette´s syndrome. Arch Gen Psychiatry; 48: 324-328
Leckman JF, Detlor J, Harcherik DF, Ort S, Shaywitz BA, Cohen DJ. (1985). Short- and long-term treatment of Tourette´s syndrome with clonidine: a clinical perspective. Neurology; 35: 343-351
Marras C, Andrews D, Sime E, Lang AE. (2001). Botulinum toxin for simple motor tics: a randomized, double-blind, controlled clinical trial. Neurology; 56: 605-610
McDougle CJ, Goodman WK, Leckman JF, Lee NC, Heninger GR, Price LH. (1994). Haloperidol addition in fluvoxamine-refractory obsessive-compulsive disorder. A double-blind, placebo-controlled study in patients with and without tics. Arch Gen Psychiatry; 51: 302-308
Micheli F, Gatto M, Lekhuniec E, Mangone C, Fernandez Pardal M, Pikielny R, Casas Parera I. (1990). Treatment of Tourette´s syndrome with calcium antagonists. Clin Neuropharmacol; 13: 77-83
Onofrj M, Paci C, D´Andreamatteo G, Toma L. (2000). Olanzapine in severe Gilles de la Tourette syndrome: a 52-week double-blind cross-over study vs. low-dose pimozide. J Neurol; 247: 443-446
Sallee FR, Nesbitt L, Jackson C, Sine L, Sethuraman G. (1997). Relative efficacy of haloperidol and pimozide in children and adolescents with Tourette´s disorder. Am J Psychiatry; 154: 1057-1062
Scahill L, Leckman JF, Schultz RT, Katsovich L, Peterson BS. (2003). A placebo-controlled trial of risperidone in Tourette syndrome. Neurology; 60: 1130-1135
Scahill L, Chappell PB, Kim YS, Schultz RT, Katsovich L, Shepherd E, Arnsten AF, Cohen DJ, Leckman JF. (2001). A placebo-controlled study of guanfacine in the treatment of children with tic disorders and attention deficit hyperactivity disorder. Am J Psychiatry; 158: 1067-1074
Shapiro E, Shapiro AK, Fulop G, Hubbard M, Mandeli J, Nordlie J, Phillips RA. (1989). Controlled study of haloperidol, pimozide and placebo for the treatment of Gilles de la Tourette´s syndrome. Arch Gen Psychiatry; 46: 722-730
Singer HS, Brown J, Quaskey S, Rosenberg LA, Mellits ED, Denckla MB. (1995). The treatment of attention-deficit hyperactivity disorder in Tourette´s syndrome: a double-blind placebo-controlled study with clonidine and desipramine. Pediatrics; 95: 74-81
Stephens RJ, Bassel C, Sandor P. (2004). Olanzapine in the treatment of aggression and tics in children with Tourette´s syndrome-a pilot study. J Child Adolesc Psychopharmacol; 14: 255-266
Tourette's Syndrome Study Group. (2002). Treatment of ADHD in children with tics: a randomized controlled trial. Neurology 26; 58(4): 527-536
Verdellen CW, Keijsers GP, Cath DC, Hoogduin CA. (2004). Exposure with response prevention versus habit reversal in Tourettes´s syndrome: a controlled study. Behav Res Ther; 42: 501-511
Walsh TL, Lavenstein B, Licamele WL, Bronheim S, O´Leary J. (1986). Calcium antagonists in the treatment of Tourette´s disorder. Am J Psychiatry; 143: 1467-1468
Wilhelm S, Deckersbach T, Coffey BJ, Bohne A, Peterson AL, Baer L. (2003). Habit reversal versus supportive psychotherapy for Tourette´s disorder: a randomized controlled trial. Am J Psychiatry; 160: 1175-1177
